ペプチドワクチン療法は、どのようにがん細胞に作用するのか、そしてその効果は?先週に引き続きデータに基づく成果を紹介。
『がんワクチン療法は第4のがん治療法となりうるか?( 2)』
東京大学医科学研究所
ヒトゲノム解析センター長
教授 中村 祐輔
ヒトゲノム解析センター長
教授 中村 祐輔
ここでは、がんワクチンが働く仕組みを簡単に解説します。われわれはがん細胞にだけ特別に作られているタンパク質をたくさん見つけています。分解速度は個々によって違いますが、一般的にタンパク質は細胞の中で分解されます。分解された小さな断片がHLA分子(白血球型と呼ばれ、骨髄移植や臓器移植の際、移植の適合性を調べるのに利用される、自分と自分でないものを見極め、外敵の侵入を防ぐ仕組みに関係)と相性がいいとそれに結合します。そして、HLA分子と結合したまま、細胞の表面に移動します。
このペプチドは、臓器移植の際にHLA型不適合であれば、体には異物が入ってきたという信号になり、臓器移植を受けた人の免疫系が活発になって異物(すなわち移植臓器)を攻撃する標的(目印)の一つになります。
しかし、自分のタンパク質の一部を目印として攻撃が起これば、われわれにとって不都合なことがたくさん起こるため、このような免疫反応が起こらないような仕組みが備わっています。 しかし、最近になって、自分のタンパク質であってもそれを攻撃する細胞(細胞障害性リンパ球=CTL)がわずかながら残っており、これをうまく活用するとがん細胞を攻撃できることが分かってきました。
すなわち、がん細胞の表面にだけ存在している目印をうまく見つけて、これを人工的に作り、注射することによって、この特異的な目印を攻撃目標にするようなリンパ球を活性化して(たくさん増やして)がんを叩くという考え方が生まれたのです。この目印はアミノ酸が9個あるいは10個つながっただけのもの(ペプチド)で、容易に化学合成できます。また、このペプチドに対して反応が起き、このペプチドを目印として攻撃することのできるリンパ球が治療を受けた患者さんの体内で増えてきているかどうかの科学的な検証もできるようになりました。これまでの免疫療法との違いは、治療効果判定に科学的な指標の導入ができるようになった点です。図の上のように、ペプチドを目印に表示している細胞にCTL(細胞障害性リンパ球)が結合すると、細胞障害性物質と呼ばれるものを産生し、これによってがん細胞を死滅させます。
実際に患者さんの体内で起こるであろう仕組みを図示すると次のようになります。がん細胞の目印(右図の三角形に相当)を人工的に作り、患者さんの皮下(あるいは皮内)に注射する。この目印が樹状細胞と呼ばれる細胞の表面にくっつき、リンパ球に異物が入ってきたという信号を示します、そうすると、この目印に反応する細胞が、「これは大変だ」とどんどん自分の仲間を増やしていきます。
すでにがんが体の中にあるにもかかわらず、それにはどうして反応して自動的にがんをやっつけないのだという疑問が湧くと思います。私も、最初にこの原理を聞いたときは、まず、その疑問が浮かびました。
答えは、右の図の数字になります。細かくなってしまいますが、一度の注射には、10-100京分子程度のペプチドを注射します。1京というのは1兆の1万倍ですのであまり実感がないと思いますが、成人の人間は60兆個の細胞からできています。がん細胞ひとつが1000個の目印を持っているとすると、全身を全部がん細胞に置き換えて考えると、10人分のがんの目印の注射していることになります。いくら大きくなってもがんは体のわずか一部分ですので、進行がん患者さんでも、体内に存在するがんの千倍から万倍の非常に強力ながんを攻撃する免疫を高める刺激をしていることになります。
したがって、理屈通りに物事が運ぶと、図のようにがん細胞だけを攻撃するリンパ球が増え、それが全身を駆け巡り、がん細胞を見つけ、がん細胞をやっつけることにつながります。しかし、現実はなかなか思い通りにはいきません。われわれは多くの患者さんの協力を得てペプチドワクチンの安全性や効果を検証する臨床研究を進めていますが、結果は右のとおりです。日本で利用可能な抗がん剤に反応しなかった患者さんや副作用によって治療が継続できなかった患者さん130人に協力をいただき、ワクチンに反応したリンパ球が増えた患者さんと反応が見られなかった患者さんを比較したものです。ワクチンは1~5種類と必ずしも同じではありません(投与間隔はほぼ1週間1回)が、重篤な副作用はありませんでした。一般的に、免疫機能が活性化された患者さんは生存が伸びていることが分かります。中央値でみると、非反応群200日弱、反応群400日強となっています。多くの患者さんが複数の抗がん剤治療を受けてきた後に、この治療法を受け始めたことを考えると科学的な観点からは不十分でも、期待が持てるデータだと思っています。多くの医師はまだまだ否定的な見方をしていますが、もっと早い時期にがんワクチン療法を利用すると、患者さんの免疫の余力も十分にあり、より高い効果が期待できるのではないかと考えています。再発予防に応用できれば、患者さんのQOL改善につながり、がん難民を減らすという意味で大きながん難民対策となると思います。前回冒頭で紹介したように、米国FDAも動き出し、欧米はがんワクチン療法に大きな注目が集まり、米国のTime誌の9月15日号でも特集として取り上げられています。
短い内容で十分に意図が伝えられたかどうかわかりませんが、欧米では一部の免疫療法が科学的に評価され、第4のがんの治療法になりうるとの期待が非常に高まってきています。科学的な検証に耐えうるがんペプチドワクチン療法に関しては、定期的にその情報を提供させていただきたいと思いますので、その世界的な動向に是非注視してください。
このペプチドは、臓器移植の際にHLA型不適合であれば、体には異物が入ってきたという信号になり、臓器移植を受けた人の免疫系が活発になって異物(すなわち移植臓器)を攻撃する標的(目印)の一つになります。
しかし、自分のタンパク質の一部を目印として攻撃が起これば、われわれにとって不都合なことがたくさん起こるため、このような免疫反応が起こらないような仕組みが備わっています。 しかし、最近になって、自分のタンパク質であってもそれを攻撃する細胞(細胞障害性リンパ球=CTL)がわずかながら残っており、これをうまく活用するとがん細胞を攻撃できることが分かってきました。
すなわち、がん細胞の表面にだけ存在している目印をうまく見つけて、これを人工的に作り、注射することによって、この特異的な目印を攻撃目標にするようなリンパ球を活性化して(たくさん増やして)がんを叩くという考え方が生まれたのです。この目印はアミノ酸が9個あるいは10個つながっただけのもの(ペプチド)で、容易に化学合成できます。また、このペプチドに対して反応が起き、このペプチドを目印として攻撃することのできるリンパ球が治療を受けた患者さんの体内で増えてきているかどうかの科学的な検証もできるようになりました。これまでの免疫療法との違いは、治療効果判定に科学的な指標の導入ができるようになった点です。図の上のように、ペプチドを目印に表示している細胞にCTL(細胞障害性リンパ球)が結合すると、細胞障害性物質と呼ばれるものを産生し、これによってがん細胞を死滅させます。
実際に患者さんの体内で起こるであろう仕組みを図示すると次のようになります。がん細胞の目印(右図の三角形に相当)を人工的に作り、患者さんの皮下(あるいは皮内)に注射する。この目印が樹状細胞と呼ばれる細胞の表面にくっつき、リンパ球に異物が入ってきたという信号を示します、そうすると、この目印に反応する細胞が、「これは大変だ」とどんどん自分の仲間を増やしていきます。
すでにがんが体の中にあるにもかかわらず、それにはどうして反応して自動的にがんをやっつけないのだという疑問が湧くと思います。私も、最初にこの原理を聞いたときは、まず、その疑問が浮かびました。
答えは、右の図の数字になります。細かくなってしまいますが、一度の注射には、10-100京分子程度のペプチドを注射します。1京というのは1兆の1万倍ですのであまり実感がないと思いますが、成人の人間は60兆個の細胞からできています。がん細胞ひとつが1000個の目印を持っているとすると、全身を全部がん細胞に置き換えて考えると、10人分のがんの目印の注射していることになります。いくら大きくなってもがんは体のわずか一部分ですので、進行がん患者さんでも、体内に存在するがんの千倍から万倍の非常に強力ながんを攻撃する免疫を高める刺激をしていることになります。
したがって、理屈通りに物事が運ぶと、図のようにがん細胞だけを攻撃するリンパ球が増え、それが全身を駆け巡り、がん細胞を見つけ、がん細胞をやっつけることにつながります。しかし、現実はなかなか思い通りにはいきません。われわれは多くの患者さんの協力を得てペプチドワクチンの安全性や効果を検証する臨床研究を進めていますが、結果は右のとおりです。日本で利用可能な抗がん剤に反応しなかった患者さんや副作用によって治療が継続できなかった患者さん130人に協力をいただき、ワクチンに反応したリンパ球が増えた患者さんと反応が見られなかった患者さんを比較したものです。ワクチンは1~5種類と必ずしも同じではありません(投与間隔はほぼ1週間1回)が、重篤な副作用はありませんでした。一般的に、免疫機能が活性化された患者さんは生存が伸びていることが分かります。中央値でみると、非反応群200日弱、反応群400日強となっています。多くの患者さんが複数の抗がん剤治療を受けてきた後に、この治療法を受け始めたことを考えると科学的な観点からは不十分でも、期待が持てるデータだと思っています。多くの医師はまだまだ否定的な見方をしていますが、もっと早い時期にがんワクチン療法を利用すると、患者さんの免疫の余力も十分にあり、より高い効果が期待できるのではないかと考えています。再発予防に応用できれば、患者さんのQOL改善につながり、がん難民を減らすという意味で大きながん難民対策となると思います。前回冒頭で紹介したように、米国FDAも動き出し、欧米はがんワクチン療法に大きな注目が集まり、米国のTime誌の9月15日号でも特集として取り上げられています。
短い内容で十分に意図が伝えられたかどうかわかりませんが、欧米では一部の免疫療法が科学的に評価され、第4のがんの治療法になりうるとの期待が非常に高まってきています。科学的な検証に耐えうるがんペプチドワクチン療法に関しては、定期的にその情報を提供させていただきたいと思いますので、その世界的な動向に是非注視してください。
これまでの免疫療法との違いはペプチドを目印として攻撃することのできるリンパ球が治療を受けた患者さんの体内で増えてきているかどうかの科学的な検証もできるようになって、治療効果判定に科学的な指標の導入ができるようになったことは、患者にとっては治療法として取り上げてほしいなどの運動を行うときにも、大きな励みになります。最近の運動は、やはり科学的な根拠がないと説得力がありません。
今は、がんの治療法として抗体が広くつかわれるようになってきました。ハーセプチンやリツキサンなどはその代表例ですが、ハーセプチンはその開発の際に、製薬企業があきらめかけた時期がありました。この時に企業の後押しをしたのが患者さんの団体です。ペプチドワクチンに限らず、新しい作用をもった薬剤がどんどん登場してきていますが、早く科学的に評価して薬剤として誰もが等しく利用できる環境を作ることが大切です。薬剤は製薬企業が生み出すという考え方でなく、患者さんが企業・医師と連携して生みだしてくという認識が重要です。科学的かどうかを判断するのは難しいと思いますが、患者さん自身も勉強をして、目利きになり、重要だと判断した場合には自分たちも責任を持って積極的に関与していくことが必要な時代だと思います。
今は、がんの治療法として抗体が広くつかわれるようになってきました。ハーセプチンやリツキサンなどはその代表例ですが、ハーセプチンはその開発の際に、製薬企業があきらめかけた時期がありました。この時に企業の後押しをしたのが患者さんの団体です。ペプチドワクチンに限らず、新しい作用をもった薬剤がどんどん登場してきていますが、早く科学的に評価して薬剤として誰もが等しく利用できる環境を作ることが大切です。薬剤は製薬企業が生み出すという考え方でなく、患者さんが企業・医師と連携して生みだしてくという認識が重要です。科学的かどうかを判断するのは難しいと思いますが、患者さん自身も勉強をして、目利きになり、重要だと判断した場合には自分たちも責任を持って積極的に関与していくことが必要な時代だと思います。
確かに今は色々な治療を行って、いよいようまく行かなくなって初めて、いわば一縷の望みを抱いてこの治療法にたどりつくというケースが多いでしょうから、素人考えでは「治療法別治療成績の比較レース」には、ずいぶんハンデを負っての参加ということになる感じですね。もし、最初から三大療法ではなくて四大療法としてメニューに載っていて、患者も体力なども十分ある段階でこの療法を第一選択として選んだらもっといい成績に・・・。
個人的にはそう思いますし、米国FDAの企業向けガイダンス案にも、早い時点でワクチン療法を実施した方が、より高い効果が期待されるであろうとのコメントが述べられています。抗がん剤は絶対に嫌だという患者さんもおられますが、この方々には、選択肢がまったくありません。現時点で、がんには4大療法があると宣言できるところまでは至っていませんが、再発予防に寄与できれば、患者さんのQOL改善にはつながると思いますし、早く検証を進めたいと考えています。
個人的にはそう思いますし、米国FDAの企業向けガイダンス案にも、早い時点でワクチン療法を実施した方が、より高い効果が期待されるであろうとのコメントが述べられています。抗がん剤は絶対に嫌だという患者さんもおられますが、この方々には、選択肢がまったくありません。現時点で、がんには4大療法があると宣言できるところまでは至っていませんが、再発予防に寄与できれば、患者さんのQOL改善にはつながると思いますし、早く検証を進めたいと考えています。
ひとまずこのコーナを終了するに当たって、実際にこの治療を受けるということになるとどのようなことをするのか、などが知りたいところですが。
現在、臨床研究として進めていますが、それを実施している施設はhttp://www.ims.u-tokyo.ac.jp/nakamura/main/cancer_peptide_vaccine.pdf でご覧いただけます。ただし、予算上や各施設内での種々の取り決めにより、対象となる患者さんの数には制限があります。多くの患者さんの協力により、すでに制限数に達した場合には、その時点で新規の患者さんは受け入れられなくなります。多くの施設でそのような状況が生じているため、あまり、ご期待に添えられないことを申し訳なく思っております。現在、国からの支援を受けることができるよう働きかけておりますが、財政事情が厳しい中ですので思うようには進んでおりません。
現在、臨床研究として進めていますが、それを実施している施設はhttp://www.ims.u-tokyo.ac.jp/nakamura/main/cancer_peptide_vaccine.pdf でご覧いただけます。ただし、予算上や各施設内での種々の取り決めにより、対象となる患者さんの数には制限があります。多くの患者さんの協力により、すでに制限数に達した場合には、その時点で新規の患者さんは受け入れられなくなります。多くの施設でそのような状況が生じているため、あまり、ご期待に添えられないことを申し訳なく思っております。現在、国からの支援を受けることができるよう働きかけておりますが、財政事情が厳しい中ですので思うようには進んでおりません。
イメージとすると人工透析のような感じですが、サラリーマンなどは通院でも可能でしょうか。何日ぐらいかかるのでしょうか。
多くの施設では、1週間に1回の皮下(あるいは皮内)注射をしています。免疫を持続的に高めるために、最低でも数カ月、効果が認められている患者さんにはもっと長く継続して注射を続けており、3年間続けている患者さんもおられます。この場合、途中からは2週間に1回、あるいは1カ月に1回に減らしています。どの程度の間隔が適しているかについては、科学的な検証を進めているところですが、進行がんの方にはあまり間隔をあけない方がいいのではと感じています(この点は科学的ではなくで、単なる感想のようなレベルです)。また、免疫力には個人差が大きいため、全員に同じ方法が適しているとはいえません。
多くの施設では、1週間に1回の皮下(あるいは皮内)注射をしています。免疫を持続的に高めるために、最低でも数カ月、効果が認められている患者さんにはもっと長く継続して注射を続けており、3年間続けている患者さんもおられます。この場合、途中からは2週間に1回、あるいは1カ月に1回に減らしています。どの程度の間隔が適しているかについては、科学的な検証を進めているところですが、進行がんの方にはあまり間隔をあけない方がいいのではと感じています(この点は科学的ではなくで、単なる感想のようなレベルです)。また、免疫力には個人差が大きいため、全員に同じ方法が適しているとはいえません。
実際の治療は痛みとか、辛いことはありますか。
多くの例で注射をした部位が赤くなったり、固くなったりします。しかし、これは、副作用と言うよりも、免疫反応が強く起っている証でもあります。ごく一部の患者さんで、注射部位が潰瘍のようになったことがありますが、強い痛みなどはほとんどありません。全身状態に影響するような吐き気・下痢などはこれまでは見られていません。
多くの例で注射をした部位が赤くなったり、固くなったりします。しかし、これは、副作用と言うよりも、免疫反応が強く起っている証でもあります。ごく一部の患者さんで、注射部位が潰瘍のようになったことがありますが、強い痛みなどはほとんどありません。全身状態に影響するような吐き気・下痢などはこれまでは見られていません。
最後に私たち患者も、ペプチドワクチン療法も決して万能でもなければましてや魔法でもない、今までの治療でうまくゆかなくても、ペプチドワクチン療法で奇跡的に治るというようなことではないことを良く理解しなければなりませんね。当会は今のところ三大療法のうち情報提供がほとんど行われない現状に鑑み、放射線治療についての正しい普及啓発を行っておりますが、やはり放射線治療で一発逆転ホームランということになると思って期待されても、病態によって放射線の適応にならずがっかりする方もおられます。ペプチドワクチン療法も不適応の場合もあるでしょうし、その辺を良く理解することが大事だと思いますが。また、ペプチドワクチン療法は臨床研究段階ですので、受け入れも限られていることも理解しなければなりませんね。
対象可能な条件の制約だけでなく、受け入れ可能な施設や対応できる白血球の型(HLA)にも制約があります。できる限り受け入れ数を増やすべく、努力していますが、研究段階で患者さんに経済的な負担はかけないという方針で実施していますので、人的・経済的制約が大きく、希望に沿わないケースの方が多くなっているのが実情です。今後とも努力を継続していきますが、ご理解賜りたく存じます。
対象可能な条件の制約だけでなく、受け入れ可能な施設や対応できる白血球の型(HLA)にも制約があります。できる限り受け入れ数を増やすべく、努力していますが、研究段階で患者さんに経済的な負担はかけないという方針で実施していますので、人的・経済的制約が大きく、希望に沿わないケースの方が多くなっているのが実情です。今後とも努力を継続していきますが、ご理解賜りたく存じます。
こういう状況をブレイク・スルーするためには、なによりも患者の声が必要ですね。とかく日本人は「何々していただきたいと思います」といいますが、「いただく」「誰かがやってくれるのを待っていて、成果だけをいただく」というのではなく「自分たちが勝ち取ろう」という気概がないのは情けない限りです。医療政策立案の現状は医療関係者と政府や官僚が集まって検討しているのでしょうが、いつも言うんですが、それは業界内部の話でしょう。患者の切実な声、それも個々の疾病もさることながら、大きな国家戦略としての医療政策のようなことを考えることがもっと大切ですね。新型インフルのワクチンでも、子宮頚がんワクチンでもみんな外国製で、日本製の薬や医療技術をもっと増やさないと、日本人の健康がすべて外国に握られる、いわば医療安保をもっと真剣に考えなければなりません。護憲、護憲といいますが、憲法25条はどうなっているんでしょう。
がん対策基本法ができましたが、現実は、標準化・均てん化という現場の医療対策が主で、日の丸印のがん治療法を開発していくという方策が全くといっていいほど講じられていません。世界の動きが非常に速くなってきている中、日本だけが20世紀に留まっているのではと感じるくらい、国としての危機意識に欠けているように思います。国民の健康は、国が守っていくという意識が気概に欠けていると思います。「坂の上の雲」に登場してくる明治の日本人のような気概が求められます。また、お上に何かしてもらうという考えてはなく、患者さん自身が自分たちの命を守るために声を上げていくことが重要だと思います。
がん対策基本法ができましたが、現実は、標準化・均てん化という現場の医療対策が主で、日の丸印のがん治療法を開発していくという方策が全くといっていいほど講じられていません。世界の動きが非常に速くなってきている中、日本だけが20世紀に留まっているのではと感じるくらい、国としての危機意識に欠けているように思います。国民の健康は、国が守っていくという意識が気概に欠けていると思います。「坂の上の雲」に登場してくる明治の日本人のような気概が求められます。また、お上に何かしてもらうという考えてはなく、患者さん自身が自分たちの命を守るために声を上げていくことが重要だと思います。
略歴
中村 祐輔 (なかむら ゆうすけ)
1977年大阪大学医学部卒業後、大阪大学医学部付属病院(第2外科)、同分子遺伝学教室、米国ユタ大学ハワード・ヒューズ医学研究所研究員、同大人類遺伝学教室助教授、(財)癌研究会癌研究所生化学部部長を経て1994年東京大学医科学研究所分子病態研究施設教授。 1995東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター長ゲノムシークエンス解析分野 教授。2005年理化学研究所 ゲノム医科学研究センター長(併任)、現職。
高松宮妃癌研究基金学術賞、(財)癌研究会学術賞、日本人類遺伝学会賞、日本癌学会吉田富三賞、紫綬褒章等受章多数。ブルガリア科学アカデミー会員。
1977年大阪大学医学部卒業後、大阪大学医学部付属病院(第2外科)、同分子遺伝学教室、米国ユタ大学ハワード・ヒューズ医学研究所研究員、同大人類遺伝学教室助教授、(財)癌研究会癌研究所生化学部部長を経て1994年東京大学医科学研究所分子病態研究施設教授。 1995東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター長ゲノムシークエンス解析分野 教授。2005年理化学研究所 ゲノム医科学研究センター長(併任)、現職。
高松宮妃癌研究基金学術賞、(財)癌研究会学術賞、日本人類遺伝学会賞、日本癌学会吉田富三賞、紫綬褒章等受章多数。ブルガリア科学アカデミー会員。