膵癌は多くの患者さんが診断された時にすでに非常に進行した癌であり、 癌周囲の大きな血管に腫瘍が進展していたり、膵臓から遠く離れた臓器に転移したりすることから手術による切除が不可能であることと、 病気を根治する手術がなされた患者さんでも大半が術後に再発を来すことから、予後不良／難治性の悪性腫瘍とされており[1]、新しい有効な治療戦略の開発が期待されます。

近年の分子生物学・免疫学の進歩によりもたらされたブレイクスルーにより、従来にも増して科学的根拠に基づいた悪性腫瘍に対する免疫療法の開発が可能となってきました。 現時点では、一部の腫瘍抗原（がんの目印）に対するモノクローナル抗体を用いた免疫療法が、癌の標準的治療として確立されているほか、 免疫チェックポイント阻害薬が種々の悪性腫瘍に対する標準治療として確立されてきており、近年はいくつかの免疫療法を併用して治療する複合免疫療法の開発も進められています。 また、癌に対するワクチン療法としては、sipuleucel-T（商品名：Provenge^®）が無症候性又はわずかに症状が見られる転移性でホルモン療法抵抗性の前立腺癌に対して有効であることが証明され[2]、 世界で初めて樹状細胞ワクチン療法として、アメリカ食品医薬品局（FDA）からの承認を得ました。 我々は、がんに対する免疫療法として、がんに対する免疫機構のブレーキを外す治療法である免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強するためにも、癌に対する免疫機構のアクセルを踏む治療法の開発が重要と考えており、 がんワクチン療法はその有望な候補のひとつと考えています。

そこで我々は、癌免疫療法のうち、癌抗原特異的な細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte、 CTL）を誘導する樹状細胞ワクチン療法の開発研究を開始しました。 これまで、我々は患者アフェレーシス血から採取した大量の単球を培養し、分化させることで樹状細胞を誘導し、腫瘍抗原ペプチドをパルスして患者に投与する樹状細胞ワクチンを開発してきました[3]。 CTLは、癌を特異的に攻撃する細胞であり、癌免疫におけるいわば兵隊の役割をする細胞ですが、 樹状細胞（Dendritic Cell：DC）は、CTLの誘導に最も重要な抗原提示細胞（攻撃命令をする細胞）であり、癌免疫におけるいわば司令塔のような役割をする細胞です。

樹状細胞ワクチン療法の抗腫瘍効果は、各種固形癌や造血器悪性腫瘍において、世界中の多くの医療機関で臨床試験が行われていますが、 製造法が複雑で、一定の品質で安定した細胞製造を行うことは容易ではなく、また自家細胞による製造であるためスケールアップも困難であり、 効果を検証するための適切な臨床試験（ランダム化二重盲検試験）を実施することが困難であったことから、これまでその臨床効果に関する評価は定まっていません。

今回我々は、標準療法の抗がん剤で効果が無い進行膵癌の患者さんに対する新規治療としてWT-1（Wilms’ Tumor Gene 1）ペプチドパルス樹状細胞を新規がんワクチン製品として開発する臨床試験（プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験）を多施設共同医師主導治験として計画しました。

M. Katsuda, M. Miyazawa, H. Yamaue et al. Trials, 20 (2019), p. 242

WT-1遺伝子というのは膵癌において特異的に高発現していることがわかっており[4]、 その遺伝子産物であるWT1タンパクはがんワクチンにおける有望な標的抗原（目印）となることが報告されています[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]。 また、WT-1抗原を目印とする強力な特異的CTLを誘導するためのワクチン材料「エピトープペプチド」が同定されております。

進行膵癌患者さんを対象とし、抗がん剤と一緒にWT-1ペプチドパルス樹状細胞ワクチンを投与した観察研究の報告では、重篤な有害事象なく生存期間を延長することが示唆されました[16]。 さらに、同じく進行膵癌患者さんに抗がん剤を併用しWT-1ペプチドパルス樹状細胞ワクチンを投与した臨床試験においても、ワクチン投与による安全性が確認され、 ワクチンに反応して免疫が誘導された患者さんでは腫瘍の増殖抑制や生存期間の延長が示唆されると報告されています[17, 18]。

本研究では、手術治療ができず、標準的な抗がん剤も効果が無い膵癌患者さんに対する次の治療法として、WT-1ペプチドパルス樹状細胞ワクチンの創薬を目指した検証治験です。 このように細胞そのものを治療薬として投与する治療を、再生医療等製品といいます。

本治験は、進行・再発膵癌の二次治療として、 対照製品群（プラセボ及び S-1 併用療法群）に対する被験製品群（WT-1ペプチドパルス樹状細胞ワクチン 及び S-1併用療法群）の全生存期間を指標とする優越性を検証するプラセボ対照二重盲検ランダム化試験であり、 本試験の結果により膵癌二次治療としての再生医療等製品の日本における保険承認を含む創薬を目指しています。

一方で、WT-1ペプチドパルス樹状細胞ワクチンは、これまで治験としては患者さんに投与されたことがなかったことから、本治験は安全性に十分配慮して行われています。 現在は日本国内（北海道、関東、中部、北陸、近畿、中国、九州各地方）の下記URLで公開されている15施設にて多施設共同治験として本治験を実施継続中です。

UMIN000027179
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000031102

参考文献

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