我が国の前立腺特異抗原(PSA)を用いた前立腺がん検診は、欧米先進国から大きく遅れをとっており、いまだに、多くの即時の適切な治療が必要な前立腺がんが、進行するまで見逃されています。また、我が国の前立腺がんの罹患数と死亡数は増加し続けており、最も効果が期待できる対策を早急に講じるべきです。前立腺がん検診は、信頼性の高いいくつかの研究で、死亡率低下効果が得られる事がすでに証明されておりますが、一部に、検診を反対するような機関もあり、マスコミなどの報道だけを見聞きしていると、一見、PSA検診は、その実施の賛否について混乱しているように思えるかもしれません。しかし、これまでのPSA検診に関する研究を、専門家が科学的に検証して、きちんと質の良い研究と、悪い研究とに分けてみると、これからの進むべき方向がきちんと見えてきます。今回と次回の2回にわたり、前立腺がんの疫学的な動向、これまでの検診の有効性をめぐる誤解と真実について、臨床医の視点から、おはなしをしたいと思います。

　前立腺がんの罹患率の世界の動向を見ると、2000年代の前半の統計データでは、日本人の罹患率は欧米諸国の1/3〜1/8と低く、死亡率は同じ比較で、1/2〜1/3と低いと報告されています。これらのデータから、日本人は欧米人と比べ、発生率は低く、死亡の危険も少ないので、前立腺がんの対策はそれほど重要ではないという意見があります。しかし、検診の普及が遅れていた我が国では、2000年代の前半では、相当数の前立腺がんが見逃されていたと考えられます。現在は、PSA検診が徐々に普及し、やや改善はあるものの、いまだに多くの前立腺がんは見逃されています。そのような状況下でも、最新の「がん・統計白書2012」のデータでは、2010年の前立腺がん年齢調整罹患率（人口10万人当たり）の推計値は、男性において胃がん、肺がん、大腸（結腸・直腸）がんに続いて第4番目と高いことがわかっています。また、罹患数の将来予測では2025年には118,200人まで増加し、男性がんの第1位になるとの予測がなされています。また、我が国における前立腺がん死亡数は上昇傾向にあり、2010年の推定前立腺がん死亡数は11,600人であり、2025年には15,700人になると推定され、これは肺がん、胃がん、大腸がん、膵臓がんに次いで第5位の死亡数に当たります。
　米国は、PSA検診の先進国ですが、1992年以降の前立腺がん死亡率は低下が続いており、1990年と比べ2006年の死亡率は約40％も低下し、現在の年間の前立腺がん死亡者数は、約28,000人といわれています。我が国の年間の死亡者数の推計値の11,600人と比べた場合、両国間の人口の差が約2.5倍であることから、「日本人は前立腺がんで亡くなる危険は低い」、とは決して言えないことがわかります。
　前立腺がんの発症の予防（1次予防）については、確実な証拠はありませんが、豆類・穀物の摂取が多い人は前立腺がん罹患率が低く、砂糖、ミルク、油脂の摂取が多い人は前立腺がんが発症する危険が高いとの報告があります。しかし、前立腺がんの発生要因は様々な要因が重なって起こるもので、決定的な予防法は、残念ながらまだありません。そのため、早期発見のためのがん検診(2次予防)が、前立腺がんで亡くならないための、重要なファーストステップとなります。

　2007年9月に、読売新聞の第1面に「前立腺がん集団検診は中止すべき」との記事が載ったことを、ご記憶の方は多いと思います。これは当時の厚生労働省研究班（濱島班）の報告書のドラフトを基にしたものでした（2010年3月に研究班は解散）。また、2009年3月のNewYork Times誌に、「PSA検診は効果がないかあってもごくわずかで、不必要な治療の副作用で生活の質が下がる」との記事が掲載されました。これは、主に、米国で行われていた、無作為化比較試験であるPLCO研究という研究の結果を重視した報道でした。また、2011年10月には、米国予防医学作業部会（USPSTF）が「PSA検診中止」の勧告案を出し、2012年5月に正式な、「検診反対」の勧告を出しました。
　多くの反対の勧告を見ると、共通して、「PSA検診は、現時点で死亡率低下効果に関する科学的証拠がなく、またPSA検査の疑陽性により不必要な前立腺生検を受ける割合は無視できず、さらに、検診受診により臨床的に重要ではないがんが発見され（過剰診断）、治療を受ける（過剰治療）ことによる不利益は無視できない」、ということを反対の根拠としています。しかし、これらは、ひとりの前立腺がんを専門とする臨床医からみても、また、世界で活躍している前立腺がんの専門家の意見を聞いても、多くの科学的な問題点が浮かび上がってきます。
　日本泌尿器科学会は、これらの反対する勧告に対して、「PSA検診を推奨する」との方針を明確に示しています。学会のホームページには、「わが国のPSA検診に関しては、住民検診・人間ドックなどによる現状の検診形態が妥当である。」、そして「PSA検診の利益を最大化し不利益を最小化するために、前立腺癌に関する情報提供、診断精度の向上、個々の患者の治療の最適化などに対して、体系的な取り組みが必要である。」との見解を公開しています。

　反対する勧告の、PSA検診の死亡率低下効果に関する見解の大きな問題点は、米国で行われた無作為化比較試験であるPLCO研究を、PSA検診の有効性が否定された研究として採用している事です。米国の研究は、実は、検診を受けない群に無作為に振り分けられた人（コンロトール群）が、実際には検診を受けてしまった割合（コンタミネーション）がかなり大きく、残念ながら無作為化比較研究としては、科学的な分析が困難な研究です。具体的には、研究への参加登録前の３年間に検診群とコントロール群の約半数の人たちが、PSA検査を受けていました。また、コントロール群に振り分けられた人の相当数が研究開始後にPSA検査を受けており、研究開始から１年間で40%もの人が、実際には検診を受診していました。この米国の研究で発見された前立腺がんの進行度を見ると、コントロール群でも転移がんが2.7%と非常に少なく、検診群で発見されたがんの転移がんの比率(2.1％)、と差がありませんでした。そのため、研究開始から10年間で、コントロール群と検診群の死亡数も、全く差が見られませんでした。我が国では、1990年代前半から、PSA検査が診療に使われるようになってからも、住民検診でPSA検診を導入していない、あるいは導入していてもPSA検診曝露率が5%以下の市町村では、がん登録症例に占める転移がんの割合は約35%もあることがわかっています。PLCO研究における、コントロール群はすでに、非検診群として取り扱って、分析をすることは適切ではありません。米国では、研究開始時点ですでに、国民へPSA検診が普及していたために、残念ながら、無作為化比較研究としては、失敗してしまいました。このことから、日本泌尿器科学会の編集している「前立腺がん検診ガイドライン」では、PLCO研究の、「PSA検診は死亡率低下効果がない」とするの結論は、採用すべきでないと,明記しています。今年の5月に開催された米国泌尿器科学会の年次総会においても、PLCO研究の筆頭著書自身が、おそらく各方面から研究の問題点を指摘されたことも影響したのだと思いますが、これまでの主張を変え、「PLCO研究は、決して検診の有効性を否定したものではない」と発言していました。
　それに対して、2009年と2012年に発表された欧州の無作為化比較試験(ERSPC)は、研究の本質がしっかりしており、科学的な質が高い研究です。検診群に振り分けられた人たちの実際の検診受診率は87％と高く、コントロール群に振り分けられた人たちの検診受診は約25％に抑えられています。そして、55歳から69歳において、検診群に振り分けられた人たちは、コントロール群に振り分けられた人たちに対して、21％の統計学的に有意な死亡率低下効果が認められたことが、科学的に重要な点です。この低下率を、反対するUSPSTFの勧告では、「わずかな効果」と評価していますが、妥当ではありません。その理由の一つは、ERSPCは、まだ経過観察期間が平均で約11年と短く、PSA検診が地域社会で普及した際の、生涯の死亡率低下効果を過小に評価しているためです。また、非常に優れたがん検診の一つである大腸がんの便潜血検査は、4つの無作為化比較試験を合わせた、32万人を対象にした8-18年の経過観察で、検診群において15％の有意な死亡率低下効果が証明されています。単純な比較はできませんが、少なくともPSA検診の有効性が「わずか」とはいえないこと考える方が自然です。
　もう一つの重要な研究は、スウェーデンのイエテボリで行われた無作為化比較試験です。イエテボリ研究は、前述のERSPCに約6割のデータを提供していますが、ERSPCとは独立して始まった研究です。この研究は、経過観察期間が14年と長く、またコントロール群のコンタミネーション（非検診群なのに検診を受けてしまうという人の割合）が、ERSPCよりも低いため、PSA検診を受診したときの生涯の効果を、より正確に現していると考えられます。この研究では、検診群に振り分けられた人たちは、コントロール群に振り分けられた人たちに対して、44％もの死亡率低下効果があることがわかりました。現時点では、このイエテボリ研究で示された、「PSA検診の実施により、14年間で前立腺がん死亡率が約半減した」という事実を、より重視すべきです。
　次回の掲載では、前立腺がん検診で、PSA値が異常になった人たちが受ける精密検査と、その後の治療に関して、USPSTFの反対勧告に記載されている意見の問題点、そして、前立腺がん検診の不利益である、過剰診断と過剰治療に対する、我々臨床医の取り組み、についてお話をしたいと思います。